Isuca mengisahkan cerita Shinichirou Asano, seorang siswa SMA yang mencari pekerjaan paruh waktu untuk memenuhi kebutuhan hidupnya. Dalam perjalanannya, ia secara tidak sengaja membebaskan makhluk misterius yang membuat hidupnya menjadi kacau.
Shinichirou kemudian bertemu dengan Sakuya Shimazu, seorang gadis yang berasal dari keluarga pembasmi roh yang memiliki kemampuan untuk membasmi makhluk-makhluk supernatural. Untuk menebus kesalahannya, Shinichirou dipekerjakan sebagai pelayan Sakuya dan terlibat dalam pertarungan melawan makhluk-makhluk supernatural yang mengancam kedamaian kota.
