Shuumatsu no Harem: Reito Mizuhara adalah seorang mahasiswa kedokteran di National Advanced Medical School di Tokyo yang mengidap penyakit langka dan mematikan yang disebut sklerosis seluler. Untuk dirawat, dia ditidurkan secara kriogenik selama lima tahun. Saat terbangun, dia mengetahui bahwa setahun setelah dia tertidur, terjadi pandemi di seluruh dunia, yang disebabkan oleh virus baru Pembunuh Pria (MK) yang hanya menyerang pria dan telah membunuh semua pria lain di Bumi.
Untungnya, Reito dan empat pria lainnya selamat selama cryosleep dan kini kebal terhadap virus. Sebagai satu-satunya laki-laki yang tersisa di dunia, mereka ditugaskan untuk mengawini sebanyak mungkin perempuan untuk mengisi kembali planet ini. Namun, Reito berkomitmen pada teman masa kecilnya dan satu-satunya kekasihnya, Elisa Tachibana—hanya untuk mengetahui bahwa dia hilang tiga tahun lalu. Sementara laki-laki penyintas lainnya beradaptasi dengan dunia baru ini, Reito malah memilih untuk mengejar Elisa, melawan godaan yang tiada akhir, dan menyelidiki virus misterius ini.
