Slime Taoshite 300-nen menceritakan tentang Azusa Aizawa, seorang wanita pekerja kantoran yang meninggal karena kelelahan. Setelah kematiannya, dia bereinkarnasi di dunia fantasi sebagai penyihir abadi. Bertekad untuk menjalani kehidupan yang santai dan tanpa stres, Azusa memutuskan untuk menghabiskan hari-harinya membunuh slime, monster terlemah di dunia tersebut, untuk mendapatkan penghasilan tetap.
Namun, setelah melakukan rutinitas itu selama 300 tahun, dia secara tidak sengaja mencapai level maksimum, yang membuatnya menjadi penyihir terkuat di dunia. Meskipun Azusa tidak ingin menarik perhatian, kekuatannya yang luar biasa membuat banyak petualang, naga, dan karakter lain mulai mengincarnya, mengubah kehidupan santainya menjadi petualangan yang tak terduga.
