Yuzuki-san Chi no Yonkyoudai menceritakan tentang: Dua tahun lalu, keluarga Yuzuki yang terdiri dari empat bersaudara kehilangan orang tua mereka. Hayato, si sulung, adalah tulang punggung keluarga dengan etos kerjanya yang kuat. Mikoto, anak kedua, adalah sosok yang tenang dan bijaksana, namun memiliki kelemahan tersendiri: ia sangat menyayangi adiknya Minato, yang ia anggap sangat menggemaskan. Minato, si anak ketiga, penuh energi dan sangat menyukai saudara-saudaranya, meski ia cenderung canggung dan agak kikuk. Gakuto, si bungsu, adalah anak kelas satu yang serius dan dewasa, sering dijuluki sebagai “orang bijak” meskipun usianya masih sangat muda.
Anime ini menggambarkan kehidupan sehari-hari keempat bersaudara ini—bagaimana mereka menjalani hidup bersama sebagai keluarga, menghadapi tantangan di sekolah, dan berinteraksi dengan komunitas sekitar mereka.
